升井伸治 iPS細胞研究所（CiRA）講師、北澤耕司 京都府立医科大学助教らの研究グループは、タンパク質「OVOL2」が角膜を守る役割にあたる角膜上皮を機能的に維持していることを発見しました。今回の研究成果により、難治性の角膜疾患に対して、iPS細胞からの分化誘導の高効率化につながることが強く期待されます。
本研究成果は、米国東部時間2016年4月28日正午に米国科学雑誌「Cell Reports」のオンライン電子版で公開されました。
研究者からのコメント
左から升井讲师、北泽助教
OVOL2 は、角膜上皮のバリア機能を含めた上皮性を維持している事を明らかにしました。また、神経外胚葉由来細胞と表層外胚葉由来細胞とが、間葉遺伝子と上皮遺伝子の間にみられる相互抑制的なはたらきによって隔てられている示唆が得られました。一般に、異なる種類の細胞の間において、上皮遺伝子と間葉遺伝子のような相互抑制的な遺伝子が、他にも存在する可能性が考えられます。
本研究成果のポイント
- 翱痴翱尝2がヒト角膜上皮の上皮性维持に関与していることを発见
- 翱痴翱尝2は线维芽细胞から角膜上皮细胞への分化転换に寄与
- 翱痴翱尝2は角膜上皮细胞の上皮性を维持している。
- 外胚叶からの神経系列と皮肤系列の分化に上皮间叶転换メカニズムが関与
概要
我々人类は外界からの情报の80%を目から得ており、视覚机能の维持は必须の课题であります。视覚を维持するには光の取り込み口にある角膜が透明であることが必要不可欠であり、角膜が混浊すると视力低下をきたし失明にいたります。角膜の治疗をはじめ、さまざまな疾患で再生医疗の研究が进む中、特定の细胞を适切に胚から诱导する技术が必要となってきていますが、角膜上皮の细胞分化がどのように规定されるかはこれまで明らかではありませんでした。
胚が発生する过程では、外胚叶は神経外胚叶と表层外胚叶に分かれ、后者から角膜は作られます。神経外胚叶由来の神経细胞と表层外胚叶由来の角膜上皮细胞はどちらも同じ転写因子が働いていることが知られており、遗伝子発现上は似た细胞といえます。これらの细胞を分けるメカニズムを明らかにできれば、颈笔厂细胞などから角膜上皮细胞を作出する技术开発に贡献できると考えられます。
本研究グループは细胞の初期化を阻害するタンパク质が、细胞の分化の方向性を决める重要な因子であることを発见しており、この発见を元にした颈笔厂干渉法という手法を使って、角膜上皮としての性质を决定づける分子として、翱痴翱尝2を含む六つの転写因子セットに绞り込みました。そして、翱痴翱尝2を含む六つの転写因子セットを皮肤线维芽细胞に导入すると、およそ2週间で角膜上皮様の细胞が诱导されました。
次に、角膜上皮细胞において翱痴翱尝2をノックダウン（标的遗伝子の発现レベルを抑制）すると、角膜上皮の重要な机能の一つである异物の侵入をブロックするバリア机能が大きく低下しました。これは翱痴翱尝2が角膜上皮细胞の中で上皮としての役割を司っていることを意味しています。また、この际に神経系列の间叶遗伝子と上皮遗伝子の発现を示しました。このような遗伝子発现の変化は、発生段阶で上皮细胞が间叶系细胞へと変化する现象である、上皮间叶転换においても见られる现象です。このことは、翱痴翱尝2が上皮间叶転换メカニズムを介して角膜上皮细胞を维持していることを示しています。
一般に、异なる种类の细胞の间において、上皮遗伝子と间叶遗伝子のような相互抑制的な遗伝子が、他にも存在する可能性が考えられます。このように分化に必要な転写因子セットが解明されることにより、さまざまな细胞への分化転换を可能とするメカニズムの解明へつながることが期待されます。
図：翱痴翱尝2は上皮间叶転换の抑制を介して角膜上皮细胞を维持する
详しい研究内容について
书誌情报
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Koji Kitazawa, Takafusa Hikichi, Takahiro Nakamura, Kanae Mitsunaga, Azusa Tanaka, Masahiro Nakamura, Tatsuya Yamakawa, Shiori Furukawa, Mieko Takasaka, Naoki Goshima, Akira Watanabe, Keisuke Okita, Satoshi Kawasaki, Morio Ueno, Shigeru Kinoshita, Shinji Masui. (2016). OVOL2 Maintains the Transcriptional Program of Human Corneal Epithelium by Suppressing Epithelial-to-Mesenchymal Transition. Cell Reports, 15.
- 京都新聞（4月29日 25面） に掲载されました。
