浜地格 工学研究科教授、清中茂樹 同准教授、および窪田亮 同助教らの研究グループは、狙った膜タンパク質受容体を選択的に活性化できる新しい手法の開発に成功しました。
本研究成果は、2016年6月28日午前0时に英国科学雑誌 Nature Chemistry のオンライン速报版で公开されました。
研究者からのコメント
左から、浜地教授、清中准教授、洼田助教
今回、活性化に成功したグルタミン酸受容体は、记忆や学习などの脳机能に関与していることが知られています。しかしながら、グルタミン酸受容体には、颈骋濒耻搁?尘骋濒耻搁の中でも复数の种类が存在し、各々の详细な机能はいまだ不明な点が多いです。本手法を応用することで、记忆や学习のメカニズムを详细に解明できるだけでなく、神経疾患(アルツハイマー病?パーキンソン病?筋萎缩性侧索硬化症など)に対する创薬研究につながることが期待されます。
本研究成果のポイント
- 金属错体を用いて、狙った神経伝达物质受容体を选択的に活性化することに成功
- 开発した手法はタイプの异なるグルタミン酸受容体にも适用可能
- 记忆や学习などの脳机能解明や神経疾患を対象とする创薬研究につながると期待
概要
细胞表面に存在する膜タンパク质受容体は、细胞外の特定の物质を选び结合すると、构造が変化し细胞内に情报を伝え生理活动に影响を及ぼします。そのため、创薬の効果的な标的とされている重要なタンパク质群であり、详细な机能の解明が求められています。しかし、细胞表面には构造が似ている多くの受容体が存在しているため、标的のみを选択的に活性化し机能を解明することはいまだ困难といえます。
そこで、本研究グループは膜タンパク质受容体が活性化の际に示す「构造変化」に着目し、狙った膜受容体に、「构造変化」を起こす金属错体（金属や金属イオンが分子の中心に位置する化合物）の人工的なスイッチをつけることで、标的のみを活性化する手法を开発しました。
本研究で标的としたグルタミン酸受容体は、活性化すると口を闭じるかのように构造が変化します。本研究グループでは、金属错体によって口を强制的に闭じるスイッチを导入することで、グルタミン酸受容体を人工的に活性化することに成功しました。このスイッチを、解析したいグルタミン酸受容体に付けることで、狙った膜受容体に绞った活性化や机能解析が可能となります。
さらに、本手法ではイオンチャネル型?骋タンパク质共役受容体という异なる种类のグルタミン酸受容体でも选択的な活性化が可能であることを示しました。これらグルタミン酸受容体は、脳において记忆や学习に関与していると考えられており、今后本手法を用いて记忆や学习などの脳机能の解明や神経疾患に対する创薬研究につながると期待されます。
図：これまでの活性化机构と本研究で提案した活性化手法の模式図
补：グルタミン酸受容体の活性化モデル。グルタミン酸がリガンド结合部位に结合することで、受容体が闭じる动きが导かれる。その动きが细胞膜を贯通している领域に伝わることで、グルタミン酸受容体が活性化し细胞内に情报が伝达される。
产：本研究の手法。リガンド结合部位の「くちびる」に遗伝子工学によりヒスチジンを导入した変异型グルタミン酸受容体を作成した。変异导入したヒスチジンと自然には存在しない金属错体が结合し、闭じたリガンド结合部位の构造変化を引き起こすことで、グルタミン酸受容体を人工的に活性化できる。
详しい研究内容について
书誌情报
【顿翱滨】
Shigeki Kiyonaka, Ryou Kubota, Yukiko Michibata, Masayoshi Sakakura, Hideo Takahashi, Tomohiro Numata, Ryuji Inoue, Michisuke Yuzaki and Itaru Hamachi. (2016). Allosteric activation of membrane-bound glutamate receptors using coordination chemistry within living cells. Nature Chemistry
- 京都新聞（6月28日 27面）、日刊工業新聞（6月28日 31面）に掲載されました。
