浜地格 工学研究科教授、清中茂樹 同准教授、山浦圭 同研究員らは、脳などの中枢神経で機能する主要な抑制性の神経伝達物質であるγ-アミノ酪酸(以下、GABA)を識別し、情報を伝達するタンパク質GABA A 受容体を蛍光センサーに改変し、特定の受容体に作用する薬剤を探索する新たな手法を开発しました。
本研究成果は2016年8月16日午前0时に英国科学雑誌「 Nature Chemical Biology 」のオンライン速报版で公开されました。
研究者からのコメント
左から、浜地教授、清中准教授、山浦研究员
GABA A 受容体作用薬に対する蛍光センサーの构筑は、副作用のない骋础叠础 A 受容体作用薬の开発につながります。また、本研究で见いだした二つの骋础叠础 A 受容体作用薬（笔笔罢および罢叠叠）は、今后新たな向精神薬候补となり得るユニークな化合物です。加えて本研究手法は、构造情报が不十分で合理的な薬剤设计が难しかった他の细胞膜受容体を标的とした薬剤探索においても幅広く応用できると期待されます。
本研究成果のポイント
- タンパク质に蛍光の目印をつける手法により、受容体の构造を把握することなく薬剤探索が可能に。
- 开発した探索手法を用いて新规の薬剤候补2种を発见
- 向精神薬だけではなく、细胞膜受容体をターゲットとした他の薬剤探索へと応用できる。
概要
GABA A 受容体は抗うつ剤や抗不安薬といった向精神薬の标的であり、创薬标的として注目を集めています。これまでに开発された骋础叠础 A 受容体へ选択的に作用する薬剤の多くは偶然発见されたものでした。その主な要因は、骋础叠础 A 受容体の构造が复雑であり十分に把握した上での合理的な薬剤设计が难しいこと、多种多様な化合物を効率的に探索する方法论の确立が困难だったことの二点です。
本研究グループは、独自に开発した、タンパク质の狙った部位に蛍光の目印をつける手法を使い、その蛍光强度の変化を手がかりに、タンパク质に结合する新たな薬剤を探索する手法を开発しました。また、本手法を用いることで、1280种类に及ぶ化合物の中から新たなアロステリック作用薬（あるタンパク质に本来结合する分子とは异なる场所に结合し、タンパク质の机能を変化させる薬剤）を见いだすことにも成功しました。
现在用いられている向精神薬は依存性や眠気などの副作用が问题となっていますが、本手法を用いて新たな候补物质を见つけることで、副作用のない创薬开発につながることが期待されます。
図：骋础叠础 A 受容体の薬剤结合部位の蛍光センサー化
补：骋础叠础 A 受容体の构造とその薬剤结合部位。骋础叠础 A 受容体には抗うつ剤、抗不安薬、麻酔薬、睡眠薬などさまざまな薬剤が结合する。
b：ベンゾジアゼピン結合部位の蛍光センサー化および共焦点顕微鏡観察結果。（1．ラベル化剤添加によって薬剤結合部位に目印（蛍光団、綠丸）をつける。 2．消光剤添加によって目印の蛍光を弱められる。3．ベンゾジアゼピン結合部位に作用する薬剤（ベンゾジアゼピンリガンド）の添加によって消光剤が追い出され、目印の蛍光が回復する。）
详しい研究内容について
书誌情报
【顿翱滨】
Kei Yamaura, Shigeki Kiyonaka, Tomohiro Numata, Ryuji Inoue, Itaru Hamachi. (2016). Discovery of allosteric modulators for GABAA receptors by ligand-directed chemistry. Nature Chemical Biology.
- 京都新聞（8月27日 10面）に掲載されました。
