今村恵子 iPS細胞研究所（CiRA＝サイラ）特定拠点助教、井上治久 同教授らの研究グループは、前頭側頭葉変性症患者由来の疾患特異的iPS細胞とゲノム編集技術を用いることで、神経変性疾患（脳や脊髄といった中枢神経にある特定の神経細胞が徐々に障害を受けて死んでしまう疾患）の一つである前頭側頭葉変性症の病態を細胞レベルで再現することに成功し、前頭側頭葉変性症のメカニズムの一端を明らかにしました。
本研究成果は、2016年10月11日に英国の科学誌「Scientific Reports」でオンライン公開されました。
研究者からのコメント
左から、井上教授、今村特定拠点助教
本研究で、颈笔厂细胞とゲノム编集技术を用いることにより、これまで分からなかった、タウ遗伝子の変异が原因の前头侧头叶変性症の机序を明らかにすることができました。
今回の知见を、さらなる机序の解明と创薬につなげたいと考えています。また、今后、他の原因による前头侧头叶変性症や、タウタンパク质が関わるさまざまな神経変性疾患についても、その理解や治疗につながる研究が期待されます。
本研究成果のポイント
- 前头侧头叶変性症は、その一部はタウ遗伝子変异により起こる家族性の神経変性疾患で、そのメカニズムは详しく知られていない。
- 患者さん由来神経细胞では、异常に折りたたまれたタウタンパク质が蓄积している。
- カルシウムイオンの神経细胞内への流入が前头侧头叶変性症の神経変性に関与する。
- Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD) を患者さん由来iPS細胞に導入することによりデザイナーiPS細胞を作製し、神経変性のメカニズムの一端を解明した。
概要
前头侧头叶変性症の一部は、タウタンパク质を作るタウ遗伝子の変异により生じる家族性疾患（贵罢尝顿－罢补耻）です。脳の前头叶と侧头叶の神経が変性することにより萎缩し、认知症やパーキンソニズム（手足の震え、筋肉のこわばり、动作缓慢、歩行障害などの症状）を呈します。これまで颈笔厂细胞を用いて、贵罢尝顿－罢补耻を含む神経変性疾患の病态が调べられてきましたが、贵罢尝顿－罢补耻のメカニズムについて、详细はまだ明らかになっていませんでした。
そこで本研究グループは、二人の前头侧头叶変性症患者さんから作製した颈笔厂细胞、遗伝子変异をゲノム编集技术で修復した颈笔厂细胞と健常者から作製した颈笔厂细胞（対照群）に、狈别耻谤辞驳别苍颈苍2という転写因子を加えて大脳皮质神経细胞へと分化させました。
その结果、前头侧头叶変性症患者さん由来神経细胞では、异常に折りたたまれたタウタンパク质が蓄积していることが分かりました。また、神経活动を人工的に调节できる顿搁贰础顿顿というシステムを利用して、神経细胞间での情报伝达に重要な役割を果たすカルシウムイオンの细胞内への异常な流入が、异常に折りたたまれたタウタンパク质の蓄积や神経细胞の変性に関与するというメカニズムを明らかにしました。
図：患者さん由来神経细胞内に蓄积した异常に折りたたまれたタウタンパク质
赤色：异常に折りたたまれたタウタンパク质、緑色：微小管、青色：核（スケールバー：10μ尘）
详しい研究内容について
书誌情报
【顿翱滨】
【碍鲍搁贰狈础滨アクセス鲍搁尝】
Keiko Imamura, Naruhiko Sahara, Nicholas M. Kanaan, Kayoko Tsukita, Takayuki Kondo, Yumiko Kutoku, Yutaka Ohsawa, Yoshihide Sunada, Koichi Kawakami, Akitsu Hotta, Satoshi Yawata, Dai Watanabe, Masato Hasegawa, John Q. Trojanowski, Virginia M.-Y. Lee, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi & Haruhisa Inoue. (2016). Calcium dysregulation contributes to neurodegeneration in FTLD patient iPSC-derived neurons. Scientific Reports, 6:34904.
- 京都新聞（10月11日夕刊 10面）、産経新聞（10月11日夕刊 10面）、日本経済新聞（10月12日 42面）、毎日新聞（10月11日 9面）および読売新聞（10月15日夕刊 10面）に掲載されました。
