高田昌彦 霊長類研究所教授、井上謙一 同助教らの研究グループは、国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構、米国国立精神衛生研究所と共同で、サルの脳内に発現させた人工受容体を生体で画像化する技術を世界で初めて確立するとともに、標的脳部位に人工受容体が発現していることを確認したサルに、人工受容体に作用する薬剤を全身投与し、価値判断行動を変化させることに成功しました。
本研究成果は、2016年12月6日午後7時に「Nature Communications」に掲載されました。
研究者からのコメント
本研究成果により、霊长类の脳において遗伝子导入によって発现させた人工受容体を画像化する技术が确立されました。サルではこれまで难しかった、特定の脳部位を非侵袭的に、一定时间、繰り返し操作するという神経活动制御を効率的かつ高精度に実施できるようになることから、サルを用いた高次脳机能研究の飞跃的な进展が期待されます。また、人工受容体遗伝子を精神?神経疾患の原因となる神経细胞群に导入して、症状が出たときにだけ薬で抑えるような、画期的治疗法の开発が期待でき、临床応用の観点からも本研究成果の意义は极めて大きいと考えられます。
本研究成果のポイント
- 笔贰罢（阳电子断层撮影法）による画像化により、生きたサルの脳内で人工受容体が発现する位置や范囲を経时的に観察する世界初の技术の确立に成功
- 人工受容体が标的部位に発现していることを确认したサルに、特定の薬剤を全身投与することで価値判断行动を変化させることに成功
- ヒトを含む霊长类の高次脳机能研究の加速化や、精神?神経疾患に対する新たな遗伝子治疗法の开発に寄与
概要
脳には特定の机能を担当する神経细胞集団からなる「神経核」とよばれる多数の部位があり、それらの部位が协调して働くことで判断や意思决定などさまざまな高次脳机能を生み出しています。この仕组みが破绽して精神?神経疾患などの病态を示すことから、特定の脳部位の神経活动を操作することによって変化する机能を同定することが重要です。
この目的のため、実験动物の特定の脳部位の神経细胞集団に「スイッチ」の役割をする人工受容体タンパク质を遗伝子导入技术により発现させ、その受容体にだけ作用する薬で神経活动を局所的に操作する手法がさまざまな研究に用いられてきました。しかし、従来、标的となる神経细胞集団に狙い通り受容体が発现しているかを确认するためには、すべての実験终了后に脳组织标本を作製して确认するしか手段がありませんでした。特にヒトに近いサルを対象とした実験では、利用できる个体数が限られることもあり、人工受容体を発现させるような遗伝子导入技术を利用して脳机能操作に成功した研究例はごく少数でした。
そこで本研究グループは、人工受容体遗伝子を组み込んだウイルスベクター（ウイルスが持つ细胞への感染性を利用し、病原性に関する遗伝子に代わり外来の目的遗伝子を组み込んだもの）をサルの特定の脳部位の神経细胞集団に感染させ、発现した人工受容体を笔贰罢により画像化し、発现のタイミングや位置、范囲、强さを生きたまま评価することに成功しました。
さらに、脳深部にある、运动机能や意思决定などに関与する线条体という构造の一部の神経细胞群に人工受容体を発现させ、受容体に作用する薬剤を全身投与し神経活动を「スイッチ?オフ」にしたところ、それまでサルが问题なくこなしていた报酬量に基づく「価値判断」に関わる行动が障害されたことから、この线条体领域が価値判断を担っていることが确认できました。
図：サルの脳内に発现した人工受容体の笔贰罢によるイメージング
（A） 人工受容体遺伝子を発現するウイルスベクターを投与した部位。（B） ウイルスベクター投与後、経時的な人工受容体発現をPETで画像化したもの（右脳のみ表示）。免疫染色標本と比較したところ、実際の発現位置および範囲がほぼ一致することがわかった。（C） 人工受容体発現レベルの経時的変化。約1.5ヶ月でピークに達し、約1.5年後まで維持されていた。
详しい研究内容について
书誌情报
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Yuji Nagai, Erika Kikuchi, Walter Lerchner, Ken-ichi Inoue, Bin Ji, Mark A.G. Eldridge, Hiroyuki Kaneko, Yasuyuki Kimura, Arata Oh-Nishi, Yukiko Hori, Yoko Kato, Toshiyuki Hirabayashi, Atsushi Fujimoto, Katsushi Kumata, Ming-Rong Zhang, Ichio Aoki, Tetsuya Suhara, Makoto Higuchi, Masahiko Takada, Barry J. Richmond & Takafumi Minamimoto. (2016). PET imaging-guided chemogenetic silencing reveals a critical role of primate rostromedial caudate in reward evaluation. Nature Communications, 7:13605.
