二木史朗 化学研究所教授らの研究チームはクモ毒由来の溶血ペプチド（少数のアミノ酸が結合した分子）を改良し、細胞が養分を取り込む機能を利用した細胞内への抗体輸送手段を開発しました。抗体のような質量の大きな分子を細胞内へ運ぶ研究はこれまでも行われてきましたが、運んだ分子を細胞内へ効率的に放出する有効な手法は発見されていませんでした。
本研究成果は、2017年5月23日午前0時に英国の学術誌「Nature Chemistry」に掲載されました。
研究者からのコメント
二木教授
今回开発した方法は、细胞内の生理活性タンパク质の役割の解明を目的とした基础研究のみならず、新しい医薬品や治疗法の开発支援ツールという観点においても、非常に応用范囲が広いと考えられます。抗体はバイオ医薬品としても大きな注目を浴びていることから、本手法は细胞内のタンパク质を标的とする抗体医薬品を细胞内へ运ぶための、新しい方法论の开発の端绪になるかも知れません。
概要
抗体は体の中にウイルスなどの异物が入り込むと、その异物と结合し排除する役割を担うタンパク质です。私たちの体は、どのような异物が侵入しても键と键穴のように特定の分子を认识してうまく结合する抗体を作り出し、ウイルスの侵入や増殖を防いでいます。抗体は高い认识能力と强い结合力という特长を活かし、特定の分子の解析など、生命科学研究の道具として盛んに利用されています。例えば、抗体を生きた细胞の中で働かせることができれば、细胞内の特定のタンパク质の分布の确认や生理活性の调节が可能になり、细胞内で特定のタンパク质が果たしている役割を详しく知ることができます。ところが、抗体は分子サイズが大きいため単独で细胞の中に入ることができません。抗体を生きた细胞内で机能させるべく、抗体を细胞内に导入するためにこれまでいくつかの手法が试みられてきましたが、効率性?汎用性の高い导入法は开発されておらず、生命科学研究の実験ツールとしての応用は难しいままでした。
抗体のようなバイオ高分子の细胞内导入には、细胞自身の养分取りこみ作用「エンドサイトーシス」の利用が现実的です。この场合、抗体を细胞内へ运ぶには取りこみ小胞（以下、エンドソーム）から効果的に细胞内に放出されることが必要になります。しかし、これまでの手法では放出効率が低く、抗体がリソソームという细胞内の器官に运ばれ分解されてしまい、期待される効力を発挥できないという问题がありました。
そこで本研究グループは、细胞膜を不安定化する役割を持つクモ毒由来の溶血ペプチド惭－濒测肠辞迟辞虫颈苍をもとに、エンドソームを効果的に不安定化するペプチド尝17贰を开発しました。惭－濒测肠辞迟辞虫颈苍は细胞膜の构造を强く乱し破壊する机能があります。今回の研究では惭－濒测肠辞迟辞虫颈苍のアミノ酸配列を一部置き换えることで、细胞膜自体は破壊せず、エンドソームの膜を効果的に不安定化させることに成功しました。この结果、抗体を効果的に细胞内へ放出することが可能となりました。このペプチドを用いて、细胞外から导入した抗体により、特定のタンパク质の细胞内での局在の可视化や、细胞内のタンパク质相互作用に基づく情报伝达を调节できることも示されました。
図：クモ毒由来の溶血ペプチドを改変した画期的な细胞内抗体输送ツール
详しい研究内容について
书誌情报
【顿翱滨】
Misao Akishiba, Toshihide Takeuchi, Yoshimasa Kawaguchi, Kentarou Sakamoto, Hao-Hsin Yu, Ikuhiko Nakase, Tomoka Takatani-Nakase, Fatemeh Madani, Astrid Gr?slund & Shiroh Futaki (2017). Cytosolic antibody delivery by lipid-sensitive endosomolytic peptide. Nature Chemistry, 9, 751-761.
- 京都新聞（5月23日 25面）に掲載されました。
