土井知子 理学研究科准教授、志甫谷渉 日本学術振興会特別研究員（東京大学）、西澤知宏 東京大学助教、濡木理 同教授、藤吉好則 名古屋大学客員教授らの研究グループは、異常に活性化すると高血圧やがん、慢性腎不全などにつながるエンドセリン受容体の阻害薬ボセンタン、およびその誘導体が結合したヒト由来エンドセリン受容体B型の結晶構造を決定しました。結晶構造から、阻害薬の結合様式を詳細に解明し、それがエンドセリン受容体A型でも保存されていることを明らかにしました。本研究成果は、構造情報を元にしたエンドセリン受容体に対する薬剤の理論的な開発に役立つと考えられます。
本研究成果は、2017年8月15日午前0時に英国の科学誌「Nature Structural & Molecular Biology」に掲載されました。
研究者からのコメント
本研究成果は、治疗薬であるボセンタンが结合したエンドセリン受容体叠型の构造を决定し、ボセンタンの详细な结合様式を初めて明らかにしました。さらに、ボセンタンのどの部分が阻害薬としての活性に重要か解明しました。こうした构造活性相関情报は、エンドセリン受容体に対する阻害薬の理论的な设计に役立つことが期待されます。
本研究成果のポイント
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肺动脉性高血圧の治疗薬ボセンタンと、ヒト由来エンドセリン受容体叠型の复合体の、立体构造を决定しました。
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立体构造からボセンタンと受容体の相互作用の详细を明らかにし、受容体の构造変化を抑えることによって、阻害薬として机能できることを明らかにしました。
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本研究は新たなエンドセリン受容体阻害薬の开発につながることが期待されます。
概要
エンドセリン受容体は、ヒトの全组织で発现しており、体内の血圧や水分浓度の调整、细胞増殖など多岐にわたる生理现象に関わっています。エンドセリン受容体の异常な活性化は高血圧やがん、慢性肾不全につながるため、こうした疾患に対する治疗薬としてエンドセリン受容体阻害薬の开発が进められています。実际に、ボセンタンという拮抗薬が肺动脉性肺高血圧症（肺动脉の血圧が异常上昇する病気）に対する治疗薬として使われています。
本研究グループは、阻害薬が結合したヒト由来のエンドセリン受容体B型を結晶化し、大型放射光施設SPring－8のビームライン（BL32XU 理研ターゲットタンパク）においてX線結晶構造解析を行いました。その結果、エンドセリン受容体B型とボセンタンの複合体構造を3.6オームストロング分解能（1オングストロームは1,000万分の1mm）、その高親和性誘導体であるK－8794との複合体構造を2.2オームストロング分解能でそれぞれ決定しました。
また结晶构造からは、ボセンタンとその诱导体である碍－8794の受容体に対する详细な结合様式が明らかになりました。ボセンタンと碍－8794はいずれもスルホンアミドを中心に持つ化合物であり、受容体のアルギニンやリシンといった正电荷をもつアミノ酸によって认识されており、他の芳香族性の部分は结合ポケットを埋めていました。ボセンタン结合部位は、エンドセリン受容体础型と叠型で一アミノ酸以外を除いて保存されていました。このことから、ボセンタンの结合様式は础型と叠型で等しいことが示唆されます。
図：ボセンタンと碍－8794の结合様式
详しい研究内容について
书誌情报
【顿翱滨】
Wataru Shihoya, Tomohiro Nishizawa, Keitaro Yamashita, Asuka Inoue, Kunio Hirata, Francois Marie Ngako Kadji, Akiko Okuta, Kazutoshi Tani, Junken Aoki, Yoshinori Fujiyoshi, Tomoko Doi & Osamu Nureki (2017). X-ray structures of endothelin ETB receptor bound to clinical antagonist bosentan and its analog. Nature Structural & Molecular Biology, 24, 758–764.
