中川一路 医学研究科教授らの研究グループは、細胞内に侵入した病原細菌や不要になったミトコンドリアをオートファジー（自食作用）が識別して分解する仕組みを明らかにしました。病原細菌による感染症にとどまらず、パーキンソン病などの神経変性疾患、癌などの発症メカニズムを理解するための重要な一歩と言えます。
本研究成果は、2017年8月26日に欧州科学誌「The EMBO Journal」でオンライン公開されました。
研究者からのコメント
オートファジーは、细胞内に蓄积した不要物が引き金となる様々な疾患を抑制していることから、本研究の成果はオートファジーを标的としたこれらの予防治疗の开発に役立つと考えられます。また、细菌感染症では、これまで明らかとなってなかった细菌という异物を排除するメカニズムの一端を明らかとしたことで、新たな感染症治疗法への応用が期待できます。今后は、さらにこの研究を発展させ、细菌种による认识の违いや制御メカニズムの违いを解明していきたいと考えています。
概要
オートファジー（自食作用）とは、细胞の中をオートファゴソームという膜で包み込み、その内容物を分解?再利用するシステムで细胞の恒常性维持に重要な役割を担っています。さらに、细胞内に侵入した病原细菌や、不要になったミトコンドリアといった细胞内小器官も选択的に分解します。このオートファジーにより分解される対象は、ユビキチンと呼ばれるタンパク质が目印として付けられ、そこにオートファジー受容体が结合することで选択的にオートファゴソームに包み込まれますが、オートファジー受容体がどのような仕组みで目的の不要物を识别し、结合するのかは不明でした。
本研究グループは、オートファジーが細胞内の小胞輸送システムの一つであることから、小胞輸送のスイッチの役割をもつRab GTPaseファミリータンパク質に着目しました。まず、Rab GTPaseの機能を抑える働きを持つTBC／RabGAPファミリータンパク質が過剰に発現している細胞を用いてスクリーニングを行い、オートファジー制御に関わるTBC／RabGAPとしてTBC1D10Aを同定しました。次にTBC1D10Aの基質となるRab GTPaseを働かないよう操作した細胞を用いて、オートファジーにおける機能を解析しました。
その结果、细菌が细胞内部へ侵入する际に利用するエンドソームの膜やミトコンドリア膜に存在する、搁补产35と呼ばれるタンパク质がオートファジー受容体を呼び寄せることで、不要物をオートファゴソームへ包み込みませ、不要物の分解を促进していることが明らかになりました。
図：搁补产35の役割のモデル
搁补产35はエンドソームやミトコンドリアに存在し、キナーゼ罢叠碍1によって活性化した狈顿笔52（オートファジー受容体の一つ）を呼び寄せ、狈顿笔52とユビキチンの结合を促进する。その结果分解标的を包むようにオートファゴソームの形成が促进される。
详しい研究内容について
书誌情报
【顿翱滨】
Atsuko Minowa‐Nozawa, Takashi Nozawa, Keiko Okamoto‐Furuta, Haruyasu Kohda, Ichiro Nakagawa(2017). Rab35 GTPase recruits NPD52 to autophagy targets. The EMBO Journal, 36(18), 2790-2807.
