浜地格 工学研究科教授、田村朋則 同助教らの研究グループは、生きた細胞内の狙った天然タンパク質を高速かつ高選択的に化学修飾することが可能な新たな手法を開発しました。さらに本手法は、標的タンパク質の活性のコントロールにも応用可能であり、それにより、ガンの創薬ターゲットである熱ショックタンパク質90（Hsp90）の不可逆阻害剤の開発に世界で初めて成功しました。
本研究成果は、2018年５月14日に国際学術誌「Nature Communications」でオンライン公開されました。
研究者からのコメント
左から、浜地教授、 田村助教
私たちの研究グループでは、以前から细胞内に存在する内在性（天然）のタンパク质を选択的に化学修饰することに成功していましたが、修饰反応があまりに遅く、使い胜手の悪さを感じていました。本研究では、従来タンパク质修饰に使えるとは考えられていなかった反応基を我々の手法に取り入れることで、修饰にかかる时间が大幅に短缩されただけではなく、修饰効率も飞跃的に向上しました。これがブレークスルーとなり、创薬ターゲットとして有望视されている贬蝉辫90の不可逆阻害に世界で初めて成功しました。
今回开発した手法は合成化学者の分子设计次第で様々なタンパク质へと展开可能であることから、不可逆阻害剤开発のための一般性の高い戦略として创薬研究を加速することが期待されます。
概要
緑色蛍光タンパク质の応用でも明らかになったように、タンパク质を色々な分子で修饰することは、生命现象を解明するための强力な方法となります。しかし、ゲノム编集技术の発达した遗伝子工学とは対照的に、种々雑多な生体分子が高浓度に存在する细胞内で、狙ったタンパク质だけを选択的に修饰することは现在の化学技术をもってしても极めて困难です。本研究グループは、「リガンド指向性化学」と呼ばれる独自の戦略を开発し、细胞内タンパク质の选択的な化学修饰を実现してきました。しかしこれまでのリガンド指向性化学は修饰反応に数时间から数日の时间を要するため使い胜手が悪く、応用が限定されてしまうという大きな问题がありました。
そこで、本研究グループは新たに、酵素反応に匹敌するくらい高速の化学修饰が可能な「リガンド指向性狈-アシル-狈-アルキルスルホンアミド（狈础厂础）化学」を开発しました。さらに本手法により、世界初となる贬蝉辫90不可逆阻害剤を开発しました。狈础厂础化学は分子设计次第で他の様々な种类のタンパク质へと适用可能であり、今后、不可逆阻害剤开発のための一般性の高い戦略として创薬研究を加速することが期待されます。
详しい研究内容について
书誌情报
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Tomonori Tamura, Tsuyoshi Ueda, Taiki Goto, Taku Tsukidate, Yonatan Shapira, Yuki Nishikawa, Alma Fujisawa, Itaru Hamachi (2018). Rapid labelling and covalent inhibition of intracellular native proteins using ligand-directed N-acyl-N-alkyl sulfonamide. Nature Communications, 9, 1870.
- 日刊工業新聞（5月15日 25面）に掲載されました。
