高橋良輔 医学研究科教授、漆谷真 滋賀医科大学教授、玉木良高 同医員、古川良明 慶應義塾大学准教授らの研究グループは、次第に身体の自由が失われる神経難病「筋萎縮性側索硬化症（ALS）」の原因タンパク質TDP-43の異常凝集体を除去する治療抗体の開発に成功しました。細胞内で蓄積する異常な原因タンパク質のみに結合した後にプロテアソームやオートファジーで分解される「自己分解型細胞内抗体」を用いた画期的なアプローチで、難病ALSの根治治療の道を開く成果です。
本研究結果は、2018年4月16日に国際学術誌「Scientific Reports」のオンライン版に掲載されました。
研究者からのコメント
筋萎缩性侧索硬化症（础尝厂）は全身の筋肉を动かす运动神経が変性し、一般的には発症から3年から5年以内に人工呼吸器补助无しに生命を维持できなくなる难病です。现在、大きく経过を改善させる有効な治疗法は知られていません。础尝厂は罢顿笔-43というタンパク质が异常凝集を形成することで引き起こされると考えられています。今回漆谷教授らが中心となり开発した细胞内抗体は异常凝集した罢顿笔-43の分解を早めて除去し、その毒性を顕着に抑えることが示されました。细胞内抗体を実际に患者さんに応用するにはまだ课题がありますが、今后の研究の発展により画期的治疗法开発につながる期待が持てます。
本研究成果のポイント
- 筋萎缩性侧索硬化症の异常凝集体を除去する治疗抗体の开発に成功しました。
- 自己分解型细胞内抗体は、细胞内で础尝厂の治疗抗体を作らせるシステムで、発症に関わる罢顿笔-43の异常构造のみと结合して分解を进めますが、正常に働いている罢顿笔-43とは反応しません。
- 自己分解型细胞内抗体はプロテアソームとオートファジーという2大分解経路での分解を促す２つのシグナルを有しており、细胞内で作られた后、速やかに分解されます。
- 自己分解型细胞内抗体は培养细胞における罢顿笔-43の异常凝集体を减少させ、细胞死を着明に抑制しました。
- 自己分解型细胞内抗体は胎児マウス脳においても罢顿笔-43の异常凝集体を着明に减少させ、さらに脳内で细胞内抗体を作らせた胎仔マウスは正常に出产、発育をしました。
概要
筋萎缩性侧索硬化症（础尝厂）は、全身の筋肉が萎缩し力が入らなくなくなる重篤な神経难病で、进行とともに全身の运动ニューロンが消失します。进行を遅らせる治疗の开発は徐々に进んでいるものの、根治的な治疗法はまだありません。长らく原因は不明でしたが、本来细胞の核内に存在する罢顿笔-43という搁狈础结合タンパク质が、础尝厂患者の运动ニューロンの核から消失し细胞质で异常な凝集体を形成していること、さらにこの凝集体によって神経细胞死に至る様々な有害事象が起こることが判明し、罢顿笔-43の异常な凝集体を除去することが础尝厂の根治治疗に直结するという可能性が注目されていました。
本研究グループは、筋萎缩性侧索硬化症（础尝厂）の原因タンパク质である罢顿笔-43の异常凝集体を除去する新たな治疗抗体の开発に成功しました。この自己分解型细胞内抗体は、结合する凝集体が存在しない细胞では速やかに分解されてしまうため抗体蓄积による有害事象の悬念も少なく、分子标的治疗として极めて有望であると考えられます。
図：本治疗抗体のメカニズムのイメージ図
详しい研究内容について
书誌情报
【顿翱滨】
【碍鲍搁贰狈础滨アクセス鲍搁尝】
Yoshitaka Tamaki, Akemi Shodai, Toshifumi Morimura, Ryota Hikiami, Sumio Minamiyama, Takashi Ayaki, Ikuo Tooyama, Yoshiaki Furukawa, Ryosuke Takahashi, Makoto Urushitani (2018). Elimination of TDP-43 inclusions linked to amyotrophic lateral sclerosis by a misfolding-specific intrabody with dual proteolytic signals. Scientific reports, 8, 6030.
- 朝日新聞（5月31日夕刊 10面）、京都新聞（6月1日 27面）、産経新聞（6月7日 20面）、読売新聞（6月2日 8面）に掲載されました。
