岩田想 医学研究科教授、野村紀通 同助教、名倉淑子 同研究員、田辺幹雄 高エネルギー加速器研究機構物質構造科学研究所特任准教授、寺田透 東京大学准教授、表弘志 岡山大学准教授、宮地孝明 同准教授、樹下成信 同助教らの研究グループは、ドイツ?マルティンルター大学と共同で、細菌の薬剤耐性を引き起こす主な原因である「MFS型多剤排出トランスポーター」が、薬剤を認識して細胞外に排出するメカニズムを明らかにしました。
本研究成果は、2018年10月1日、米国の科学誌「Nature Communications」のオンライン版に掲載されました。
研究者からのコメント
细菌の抗生物质耐性化による院内感染は大きな社会问题にもなっています。この研究で明らかになった细菌の薬剤排出の仕组みの知见を逆手にとって、细菌の细胞から薬剤を排出させないようにすることにより、薬剤耐性化を抑制する方策の合理的な开発と今后の発展が期待されます。
概要
细菌が薬剤耐性を持つ主な原因は、抗菌剤など复数の异なる薬剤を细胞外へ排出する多剤排出トランスポーターですが、薬剤分子を认识して排出する分子メカニズムは明らかになっていませんでした。
本研究グループは、細胞に多数存在し薬剤排出に重要な役割を担うMFS（Major facilitator superfamily）型の多剤排出トランスポーターのひとつ、MdfAに着目しました。まずMdfAに対して結晶構造解析を行った結果、MdfAの構造解析に成功し、すでに存在の知られていた内開き構造に加えて、初めて外開き構造を明らかにしました。
また、分子动力学シミュレーションを行ったところ、细胞膜内に存在する特定の酸性残基のプロトン化（分子中の酸性や塩基性の官能基に水素イオンが结合すること）が、外开き构造から内向き构造への引き金となることを明らかにしました。さらに、精製惭诲蹿础タンパク质を脂质膜に组み込んだ形で初めて薬剤输送活性を测定し、薬剤の输送に重要なアミノ酸残基を明らかにしました。
本研究により、惭诲蹿础が薬剤分子を细胞外に输送する分子メカニズムの一端を明らかにすることができました。本研究成果は、薬剤分子排出への理解を深め、将来的には、多剤排出トランスポーターの働きを抑えることで、薬剤耐性菌に対抗する治疗薬の开発に贡献できると考えられます。
図：细菌の细胞膜に存在する惭贵厂型多剤排出トランスポーター惭诲蹿础
详しい研究内容について
书誌情报
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Kumar Nagarathinam, Yoshiko Nakada-Nakura, Christoph Parthier, Tohru Terada, Narinobu Juge, Frank Jaenecke, Kehong Liu, Yunhon Hotta, Takaaki Miyaji, Hiroshi Omote, So Iwata, Norimichi Nomura, Milton T. Stubbs & Mikio Tanabe (2018). Outward open conformation of a Major Facilitator Superfamily multidrug/H+ antiporter provides insights into switching mechanism. Nature Communications, 9:4005.
