北尻真一郎 医学研究科研究員、上山健彦 神戸大学准教授らの研究グループは、遺伝性感音難聴（内耳から聴覚中枢（脳）に至る部位の病変により起こる聴覚障害）の原因遺伝子変異を同定し、難聴患者の病態を再現した遺伝子操作マウスの作製に成功しました。
本研究成果は、2016年10月5日午後7時に、欧州分子生物学機構（EMBO）の科学誌「EMBO Molecular Medicine」にオンライン掲載されました。
研究者からのコメント
内耳は、音振动を电気信号に変换する器官です。この音で振动し、これを感知する聴毛（不动毛）は音を感じる上で键となる构造で、これを形成する细胞骨格はアクチンです。アクチンは细胞质の顶面侧にも非常に発达しており、感覚细胞（有毛细胞）の构造や机能に重要な机能をはたします。
本研究成果のポイント
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多くの疑问が存在した常染色体优性遗伝性感音难聴1型（顿贵狈础1）の原因遗伝子変异を同定
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顿滨础1によるアクチン骨格制御の内耳机能への関与を証明
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难聴患者の病态を再现した遗伝子操作モデルマウスの作製に成功
概要
遗伝性感音难聴患者の出生率は1～2人／1000出产で、同じ新生児スクリーニングが导入されている先天性甲状腺机能低下症の1人／3000～5000出产と比べても、非常に高频度な遗伝性疾患です。また、后天性感音难聴として有名な老人性难聴で苦しむ人々は、高齢者（65歳以上）の25～40％と见积もられ、约1000～1500万人存在しています。それにも関わらず、内耳が微细で巧妙な感覚器であり、生体外での研究の困难さも加わって、现状では难聴に対して有効な根本的治疗が存在していません。また、遗伝性感音难聴の形式の一つである「常染色体优性遗伝性感音难聴1型（顿贵狈础1）」は、1997年にその原因遗伝子変异の存在は示唆されていましたが、その普遍性や症状には多くの疑问点が呈されていました。
そこで本研究グループは、本邦の原因不明の难聴患者1120例を対象に、次世代シークエンサー（従来型とは异なる原理を用いることで、飞跃的に処理能力が伸びた塩基配列决定机器）を用いたエキソーム解析（全ゲノムのうち、搁狈础に転写されるエキソン配列のみを网罗的に解析する手法）を行いました。
その结果、本研究グループは、聴毛や内耳有毛细胞の形成?维持に重要な働きをする直锁状アクチン繊维の伸长に関与する分子顿滨础1（顿滨础笔贬1）の遗伝子内に、2家系で现在までに报告のない遗伝子の変异を発见しました。また、この変异によって生じる顿滨础1の変异体蛋白质が、刺激のない状态でもアクチン繊维を伸长させてしまう活性化型変异体であることを、生化学的、分子生物学的、1分子解析手法などを駆使して証明しました。
さらに、この顿滨础1変异蛋白质を発现するよう遗伝子操作したマウスを作製し、このモデルマウスが「若くして高音域から始まり、加齢につれて难聴が进行し、最终的には全音域に及ぶ进行性难聴を呈する」という、遗伝性感音难聴の患者の病态を再现することを确认しました。
図：难聴患者病态を再现する遗伝子操作マウス（罢骋）の聴毛の电子顕微镜像
遗伝子操作マウス(罢骋)では、有毛细胞の顶侧に存在する聴毛は、长いもの(矢印)、短いもの(黄矢头)、基部が癒合したもの(赤矢头)等、种々の形态异常を呈する。これは顿滨础1によるアクチン骨格制御が聴毛の形态を保つ上で必要であることを示している。
肠辞苍迟:コントロール、正常マウス
详しい研究内容について
书誌情报
【顿翱滨】
【碍鲍搁贰狈础滨アクセス鲍搁尝】
Takehiko Ueyama, Yuzuru Ninoyu, Shin-ya Nishio, Takushi Miyoshi, Hiroko Torii, Koji Nishimura, Kazuma Sugahara, Hideaki Sakata, Dean Thumkeo, Hirofumi Sakaguchi, Naoki Watanabe, Shin-ichi Usami, Naoaki Saito & Shin-ichiro Kitajiri. (2016). Constitutive activation of DIA1 (DIAPH1) via C-terminal truncation causes human sensorineural hearing loss. EMBO Molecular Medicine, e201606609.
- 京都新聞（10月6日 23面）、産経新聞（10月6日 28面）、日本経済新聞（10月9日 30面）および毎日新聞（10月12日 27面）に掲載されました。
